ALS: Η νέα τεχνική αποτρέπει την εναπόθεση τοξικών πρωτεϊνών στα κύτταρα
Η συντριπτική πλειονότητα των ανθρώπων που αναπτύσσουν τη σπάνια νευρολογική νόσο της αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης έχουν ένα κοινό χαρακτηριστικό: τοξική συσσώρευση ελαττωματικής πρωτεΐνης TDP-43 στα προσβεβλημένα νευρικά κύτταρα.
Τα στοιχεία μετά τη σφαγή δείχνουν ότι το 97 τοις εκατό των ατόμων με αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS) έχουν αυτές τις τοξικές πρωτεΐνες.
Υπάρχουν επίσης ενδείξεις ότι το ελαττωματικό TDP-43 εμφανίζεται στο 45 τοις εκατό της μετωπιαίας άνοιας, στο 60 τοις εκατό της νόσου του Alzheimer και στο 80 τοις εκατό των περιπτώσεων χρόνιας τραυματικής εγκεφαλοπάθειας.
Τώρα, οι επιστήμονες στο Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ στην Πενσυλβάνια έχουν αναπτύξει μια προσέγγιση που θα μπορούσε να αποτρέψει το σχηματισμό τοξικών καταθέσεων TDP-43.
Αναδημιούργησαν συνθήκες που θα οδηγούσαν σε συσσώρευση TDP-43 ακολουθούμενη από κυτταρικό θάνατο σε καλλιεργημένα ανθρώπινα νευρικά κύτταρα.
Σε αυτό το σημείο, παρατήρησαν ότι οι εναποθέσεις σχηματίστηκαν μόνο όταν ορισμένα μόρια που στοχεύουν το TDP-43 - συγκεκριμένα, οι εταίροι σύνδεσης RNA της πρωτεΐνης - έλειπαν. Η προσθήκη ενός μορίου που θα μπορούσε να μιμηθεί τη δράση των ελλειπόντων συνεργατών σύνδεσης RNA, ωστόσο, εμπόδισε το σχηματισμό καταθέσεων TDP-43 στα κύτταρα.
Η μελέτη, η οποία εμφανίζεται τώρα στο περιοδικό Νευρώνας, είναι μοναδικό στο ότι εστιάζει στις πρωτεΐνες και όχι στα γονίδια.
«Αντ 'αυτού, εξηγεί ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Christopher J. Donnelly, Ph.D., ο οποίος είναι επίκουρος καθηγητής νευροβιολογίας,« στοχεύοντας το γονίδιο που προκαλεί ασθένεια σε ένα υποσύνολο ασθενών, στοχεύουμε τις πρωτεΐνες που συσσωρεύονται σχεδόν Ολα τους."
«Αυτό δεν έγινε ποτέ πριν», προσθέτει.
Το ALS βρίσκεται σε ένα «νευροεκφυλιστικό φάσμα»
Το ALS, μια προοδευτική κατάσταση, προκαλεί το θάνατο των νευρικών κυττάρων ή νευρώνων, που ελέγχουν την εθελοντική κίνηση. Τα νευρικά κύτταρα που πεθαίνουν περιλαμβάνουν αυτά που επιτρέπουν στους ανθρώπους να μιλούν, να περπατούν και να μασάνε.
Σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC), λόγω ελλιπών αρχείων, δεν είναι σαφές πόσα άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν ALS.
Ωστόσο, όπου υπάρχουν αναφορές, προτείνουν ότι «σχεδόν 16.000 άτομα» είχαν ALS στις ΗΠΑ το 2014 και περίπου 5.000 άτομα ετησίως μαθαίνουν ότι έχουν την ασθένεια.
Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για το ALS και δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες που επιβραδύνουν, σταματούν ή αναστρέφουν την πρόοδο της πάθησης. Το ALS μπορεί να αναπτυχθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, αλλά συνήθως αναπτύσσεται σε άτομα ηλικίας 55-75 ετών και οι άνδρες είναι ελαφρώς πιο πιθανό να το αναπτύξουν από τις γυναίκες.
Οι περισσότεροι άνθρωποι ζουν 2-5 χρόνια μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, αν και υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες οι άνθρωποι επιβιώνουν περισσότερο. Ο διάσημος φυσικός και κοσμολόγος Stephen Hawking, για παράδειγμα, πέθανε 55 χρόνια αφού έμαθε ότι είχε αναπτύξει ALS το 1963.
Στο υπόβαθρο της μελέτης τους, ο Δρ Donnelly και οι συνάδελφοί του σημειώνουν ότι λόγω μιας «σημαντικής αλληλεπικάλυψης κλινικών, γενετικών και νευροπαθολογικών χαρακτηριστικών», οι επιστήμονες έχουν προτείνει ότι η ALS και η μετωπιαία άνοια βρίσκονται σε διαφορετικά σημεία στο ίδιο «νευροεκφυλιστικό φάσμα ασθενειών» "
Η νέα προσέγγιση διερευνά τις πρωτεΐνες
Αποφάσισαν να διερευνήσουν πρωτεΐνες αντί για γονίδια επειδή, όπως εξηγεί ο Δρ Donnelly, «η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με νευροεκφυλιστικές διαταραχές δεν έχουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις». Ήρθε η ώρα για μια έρευνα του TDP-43 επειδή, χάρη στη νέα τεχνολογία, ήταν δυνατό να παρατηρηθούν οι αλληλεπιδράσεις της πρωτεΐνης μέσα στα κύτταρα. Αυτό δεν ήταν δυνατό πριν.
Η ομάδα χρησιμοποίησε την οπτογενετική, η οποία είναι μια νέα τεχνολογία όπου οι επιστήμονες μπορούν να χρησιμοποιήσουν φωτεινές ακτίνες για να ωθήσουν τα μόρια μέσα σε κύτταρα προς ορισμένες αλληλεπιδράσεις.
Δημιούργησαν παθήσεις που μοιάζουν με ALS σε ένα πιάτο και στη συνέχεια παρατήρησαν τι συνέβη όταν ώθησαν τις πρωτεΐνες TDP-43 μεταξύ τους.
Οι επιστήμονες παρακολούθησαν καθώς τα ανθρώπινα νευρικά κύτταρα πέθαναν μετά τη συγκέντρωση πρωτεϊνών TDP-43 μέσα τους.
Περαιτέρω έρευνα αποκάλυψε ότι οι πρωτεΐνες σχημάτισαν μόνο τοξικές εναποθέσεις απουσία των συνεργατών σύνδεσης RNA.
Φαίνεται ότι οι συνεργάτες σύνδεσης RNA προστατεύουν τα νευρικά κύτταρα προσκολλώντας στις πρωτεΐνες TDP-43 και αποτρέποντάς τους να συσσωρεύονται μαζί.
«Δόλωμα-ολιγονουκλεοτίδια» που συνδέονται με πρωτεΐνες
Εμπνευσμένοι από αυτό που είδαν, οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα μόριο ολιγονουκλεοτιδίου που στοχεύει και προσκολλάται συγκεκριμένα στο TDP-43 σαν ένας συνεργάτης σύνδεσης RNA.
Η προσέγγιση λειτούργησε: Η ομάδα είδε πώς οι πρωτεΐνες δεν σχηματίζουν εναποθέσεις παρουσία εισαγόμενων ολιγονουκλεοτιδίων και ότι τα κύτταρα συνέχισαν να ζουν. Ο Δρ Donnelly λέει ότι ονόμασαν τα μόρια «δόλωμα-ολιγονουκλεοτίδια».
Αυτός και η ομάδα του πιστεύουν ότι παρόμοιες προσεγγίσεις που χρησιμοποιούν μόρια «νόσου σε ένα πιάτο» και «δόλωμα» θα μπορούσαν να λειτουργήσουν σε άλλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές που περιλαμβάνουν ελαττωματικές πρωτεΐνες.
Αυτές περιλαμβάνουν τη νόσο του Alzheimer, στην οποία συσσωρεύονται πρωτεΐνες tau που συσσωρεύονται μέσα στα κύτταρα και στη νόσο του Parkinson, στην οποία τα κύτταρα φράσσονται με εναποθέσεις πρωτεΐνης a-synuclein.
Ωστόσο, υπάρχει ακόμη πολλή δουλειά για να μεταφράσουμε τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα του εργαστηρίου σε μια θεραπεία που θα λειτουργεί στους ανθρώπους.
"Εάν αλιεύετε, προσπαθείτε να χρησιμοποιήσετε δόλωμα για να παγιδεύσετε τα ψάρια. Στην περίπτωσή μας, αφήνουμε το δόλωμα εκεί για την επιπλέον πρωτεΐνη για να την αποτρέψουμε από το να συσσωρεύεται μαζί. "
Christopher J. Donnelly, Ph.D.
