Ανακάλυψη: Οι ερευνητές διορθώνουν το γονίδιο του Αλτσχάιμερ
Η πρωτοποριακή έρευνα δείχνει, για πρώτη φορά, πώς ο πιο γνωστός παράγοντας γενετικού κινδύνου για τη νόσο του Alzheimer προκαλεί σημάδια στα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα. Επίσης, οι επιστήμονες κατάφεραν να διορθώσουν το γονίδιο και να σβήσουν τις βλαβερές επιπτώσεις του.
Ο πολύπλοκος ρόλος του γονιδίου απολιποπρωτεΐνης (APOE) στην ανάπτυξη του Alzheimer έχει μελετηθεί εκτενώς.
Για παράδειγμα, οι ερευνητές γνωρίζουν ότι το να έχει ένα αντίγραφο της παραλλαγής γονιδίου APOE4 αυξάνει τον κίνδυνο Αλτσχάιμερ κατά δύο έως τρεις φορές.
Και, έχοντας δύο αντίγραφα αυτής της γενετικής παραλλαγής θέτει τους ανθρώπους σε 12 φορές υψηλότερο κίνδυνο.
Κανονικά, ο ρόλος του APOE είναι να παρέχει οδηγίες για τη δημιουργία της πρωτεΐνης με το ίδιο όνομα.
Σε συνδυασμό με τα λίπη, το APOE δημιουργεί λιποπρωτεΐνες, οι οποίες βοηθούν στη μεταφορά και ρύθμιση των επιπέδων χοληστερόλης σε όλη την κυκλοφορία του αίματος.
Ωστόσο, η έκδοση Ε4 του γονιδίου φαίνεται να είναι ιδιαίτερα επιζήμια για τον εγκέφαλο, με αρκετές μελέτες που δείχνουν ότι αυτή η γενετική παραλλαγή αυξάνει τον κίνδυνο συσσώρευσης τοξικών αμυλοειδούς βήτα και ταυ.
Αλλά γιατί είναι αυτό; Τι κάνει την παραλλαγή Ε4 αυτού του γονιδίου πολύ πιο επιβλαβής από άλλες παραλλαγές;
Ερευνητές στα Gladstone Institutes στο Σαν Φρανσίσκο της Καλιφόρνια, ήθελαν να μάθουν. Τα ευρήματά τους μόλις δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Φυσική Ιατρική.
Το APOE4 μελετήθηκε για πρώτη φορά σε ανθρώπινα κύτταρα
Πιο συγκεκριμένα, οι ερευνητές ήθελαν να εντοπίσουν και να κατανοήσουν τη λεπτή αλλά κρίσιμη διαφορά μεταξύ των παραλλαγών Ε3 και Ε4 που καθιστά το γονίδιο APOE4 τόσο καταστροφικό.
Είναι αλήθεια, αναρωτήθηκαν οι ερευνητές, της παραλλαγής Ε4 που κάνει το APOE3 να χάσει ορισμένες από τις λειτουργίες του; Ή μήπως η περισσότερη APOE4 έχει τοξικές επιδράσεις;
Ο επικεφαλής ερευνητής Δρ. Γιαντόνγκ Χουάνγκ - καθηγητής νευρολογίας και παθολογίας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο - εξηγεί τη σημασία αυτής της ερώτησης.
«Είναι θεμελιωδώς σημαντικό», λέει, «για να αντιμετωπιστεί αυτό το ερώτημα επειδή αλλάζει τον τρόπο αντιμετώπισης του προβλήματος. Εάν η βλάβη προκαλείται λόγω της απώλειας της λειτουργίας μιας πρωτεΐνης, θα θέλατε να αυξήσετε τα επίπεδα πρωτεΐνης για να συμπληρώσετε αυτές τις λειτουργίες. "
"Αλλά εάν η συσσώρευση μιας πρωτεΐνης οδηγεί σε μια τοξική λειτουργία, θέλετε να μειώσετε την παραγωγή της πρωτεΐνης για να εμποδίσετε την επιβλαβή δράση της."
Για να το μάθουν, οι ερευνητές μοντελοποίησαν την ασθένεια σε ανθρώπινα κύτταρα, εξετάζοντας την επίδραση του APOE4 στα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα για πρώτη φορά. Ο Δρ Huang εξηγεί γιατί η αλλαγή του μοντέλου της νόσου ήταν από μόνη της ένα τεράστιο βήμα για την έρευνα του Alzheimer.
«Πολλά φάρμακα», εξηγεί, «λειτουργούν όμορφα σε ένα μοντέλο ποντικιού, αλλά μέχρι στιγμής όλα έχουν αποτύχει σε κλινικές δοκιμές. Μια ανησυχία στο πεδίο ήταν το πόσο άσχημα αυτά τα μοντέλα ποντικιών μιμούνται πραγματικά την ανθρώπινη ασθένεια. "
Για ποντίκια και ανθρώπους: Η μελέτη βρίσκει διαφορές
Εφαρμόζοντας την τεχνολογία βλαστικών κυττάρων σε κύτταρα του δέρματος από άτομα με Αλτσχάιμερ που είχαν δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE4, ο Δρ Huang και η ομάδα του δημιούργησαν νευρώνες.
Οι ερευνητές δημιούργησαν επίσης εγκεφαλικά κύτταρα χρησιμοποιώντας δερματικά κύτταρα από άτομα που δεν είχαν Αλτσχάιμερ και είχαν δύο αντίγραφα του γονιδίου APOE3.
Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι στα ανθρώπινα εγκεφαλικά κύτταρα, η πρωτεΐνη APOE4 έχει «παθογόνο διαμόρφωση» - που σημαίνει ότι έχει μια ανώμαλη μορφή που την εμποδίζει να λειτουργεί σωστά, οδηγώντας σε μια σειρά προβλημάτων που προκαλούν ασθένειες.
Συγκεκριμένα, «Οι νευρώνες που εκφράζουν το APOE4 είχαν υψηλότερα επίπεδα φωσφορυλίωσης tau», γράφουν οι συγγραφείς, οι οποίοι «δεν σχετίζονται με την αυξημένη παραγωγή αμυλοειδούς- [βήτα] πεπτιδίων και […] εμφάνισαν εκφυλισμό GABAergic νευρώνων».
Σημαντικά, διαπίστωσαν επίσης ότι «το APOE4 αύξησε την παραγωγή [αμυλοειδούς-βήτα] σε ανθρώπους, αλλά όχι σε νευρώνες ποντικού».
«Υπάρχει μια σημαντική διαφορά ειδών στην επίδραση του APOE4 στο αμυλοειδές βήτα», εξηγεί ο συγγραφέας της πρώτης μελέτης Chengzhong Wang.
«Η αυξημένη παραγωγή αμυλοειδούς βήτα δεν παρατηρείται στους νευρώνες του ποντικού και θα μπορούσε ενδεχομένως να εξηγήσει ορισμένες από τις διαφορές μεταξύ ποντικών και ανθρώπων σχετικά με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Αυτές θα είναι πολύ σημαντικές πληροφορίες για τη μελλοντική ανάπτυξη ναρκωτικών. "
Τσεντζόνγκ Γουάνγκ
Διόρθωση του ελαττωματικού γονιδίου
Στη συνέχεια, ο Δρ Huang και η ομάδα ήθελαν να δουν αν ήταν η απώλεια του APOE3 ή η συσσώρευση του APOE4 που προκάλεσε την ασθένεια.
Έτσι, συνέκριναν τους νευρώνες που δεν παρήγαγαν ούτε την Ε3 ή την Ε4 παραλλαγή της πρωτεΐνης με κύτταρα που είχαν προσθέσει το ΑΡΟΕ4.
Το πρώτο συνέχισε να συμπεριφέρεται κανονικά, ενώ η προσθήκη του APOE4 οδήγησε σε παθολογίες τύπου Alzheimer. Αυτό επιβεβαίωσε το γεγονός ότι είναι η παρουσία του APOE4 που προκαλεί την ασθένεια.
Ως τελικό βήμα, ο Δρ Huang και η ομάδα του έψαχναν τρόπους για να διορθώσουν το ελαττωματικό γονίδιο.Για το σκοπό αυτό, εφάρμοσαν έναν προηγουμένως ανεπτυγμένο "διορθωτή δομής" APOE4.
Ο αποκαλούμενος διορθωτής δομής έχει αποδειχθεί σε προηγούμενη έρευνα, με επικεφαλής τον ίδιο Δρ. Huang, για να αλλάξει τη δομή του APOE4 έτσι ώστε να μοιάζει και να συμπεριφέρεται περισσότερο σαν το επιθετικό APOE3.
Η εφαρμογή αυτής της ένωσης σε ανθρώπινους νευρώνες APOE4 διόρθωσε τα ελαττώματα, εξαλείφοντας έτσι τα σημάδια της νόσου, αποκαθιστώντας τη φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων και βοηθώντας τα κύτταρα να ζήσουν περισσότερο.
Οι ερευνητές καταλήγουν στο συμπέρασμα:
«Η θεραπεία των νευρώνων που εκφράζουν το APOE4 με έναν διορθωτή δομής μικρού μορίου βελτίωσε τις επιζήμιες επιδράσεις, δείχνοντας έτσι ότι η διόρθωση της παθογόνου διαμόρφωσης του APOE4 είναι μια βιώσιμη θεραπευτική προσέγγιση για το APOE4 που σχετίζεται με τη νόσο του Alzheimer».
